Poco più di un decennio dopo l'apertura, Route 66 è stato immortalato in John Steinbeck The Grapes of Wrath come "la strada madre, la strada del volo", un riferimento alle migliaia di persone che hanno viaggiato lungo questa rotta durante la Grande Depressione. Venti anni dopo l'apertura, Nat King Cole ha avuto un successo nel 1946 con "(Prendi i calci) Route 66 "; negli anni '60 c'era persino un programma televisivo eponimo.
Negli anni '80, tuttavia, i conducenti avevano iniziato a favorire autostrade interstatali più ampie e ad alta velocità. La Route 66 è stata dismessa nel 1985. Da allora, l'autostrada è stata sottoposta a sforzi di conservazione. Route 66 ha, nelle parole del Congresso, "diventare un simbolo del patrimonio di viaggi del popolo americano e il loro retaggio di cercare una vita migliore".
C'è una particolare nostalgia che circonda la Route 66. Evoca auto luccicanti e commensali della vecchia scuola, attrazioni lungo la strada e cartelli stradali kitsch. È quest'ultimo che è l'argomento del nuovo libro Route 66 Cartelli stradali e annunci, di Joe Sonderman e Jim Hinckley. Pieno di immagini di segni sbiaditi, neon restaurati e dipinti murali, il libro è un omaggio ai marcatori che hanno guidato decenni di viaggiatori in viaggio attraverso l'America.